O Hotel Transilvânia é um resort cinco estrelas que serve de refúgio para que os monstros possam descansar do árduo trabalho de perseguir e assustar os humanos. O local é comandado pelo Conde Drácula, que resolve convidar os amigos para comemorar o 118º aniversário de sua filha, Mavis. O que ele não esperava era que Jonathan, um humano sem noção, fosse aparecer no local justo quando o hotel está repleto de convidados e, ainda por cima, se apaixonasse por Mavis.

Drácula percebe que seu neto, que é metade humano, não está mostrando seu lado vampiro. O avô preocupado, ao lado de seus amigos, decide colocar o menino em um treinamento especial enquanto Mavis e Johnny estão fora. Para piorar, o pai de Drácula aparece para uma visita.

Solitário e infeliz, buscando um novo amor na internet, Drácula é surpreendido com um presente da querida filha: férias em um cruzeiro. Inicialmente resistente à ideia, ele acaba engajado no passeio ao se encantar pela comandante, que, no entanto, esconde um segredo nada amigável.

Drac e sua turma acabam sendo transformados em humanos após uma invenção de Van Helsing. Agora, eles precisam viajar até a Floresta Amazônica para encontrar o que pode ser a única solução para reverter a transformação, antes que seus poderes se percam para sempre.

Bruce Banner é um cientista e trabalha ao lado de sua grande paixão, a bela Betty Ross, em um projeto que envolve a reconstituição de tecidos com a utilização da radiação gama. O problema todo começa quando, após ter seus genes alterados por um acidente envolvendo a radiação gama, Bruce Banner passa a se transformar em um ser gigantesco e verde que expressa no corpo todos os seus demônios mais íntimos e pessoais.