Dois anos se passaram desde que o tranquilo Peter Parker separou-se do grande amor de sua vida, Mary Jane Watson, e decidiu assumir o compromisso e a responsabilidade de seguir sendo o Homem-Aranha. Peter enfrenta novos desafios enquanto aprende a lidar com 'seu dom e sua maldição', tentando desesperadamente harmonizar suas duas identidades: A do super-herói aracnídeo, o Homem-Aranha, e a do estudante universitário.